آلية عمل عقار السيسبلاتين Cisplatin
م.م. محمد عباس يوسف
أ.د. محمد وسام حيدر المحنّا
أ.د. رشا عبد الامير جواد
كلية التربية للعلوم الصرفة – قسم علوم الحياة
يتم امتصاص السيسبلاتين داخل الخلايا عبر عدة آليات (الشكل 1). في البداية، كان يُعتقد أن دخول السيسبلاتين يتم بشكل رئيسي عن طريق الانتشار السلبي عبر غشاء الخلية ومع ذلك، أظهر حديثا أن آليات النقل النشط والنقل المُيسّر تؤدي دورًا أكثر أهمية في دخوله إلى الخلايا، خاصة في سميته الكلوية. وتشير الأدلة إلى أن نواقل بروتينية محددة، مثل الناقل الكاتيوني العضوي 2 (OCT2) وناقل النحاس 1 (CTR1)، تسهم بشكل فعال في تسهيل دخول السيسبلاتين إلى الخلايا، مما يعزز تراكمه داخل الأنسجة ويزيد من تأثيراته السامة، لاسيما على الكلى. (Erdem and Özaslan, 2025). يُعد ناقل النحاس 1 (CTR1) أحد البروتينات المسؤولة عن نقل أيونات النحاس إلى داخل الخلايا، إلا أنه يُظهر أيضًا ألفة عالية للسيسبلاتين، مما يجعله مساهماً رئيسيًا في تسهيل امتصاص هذا العقار عبر آلية الانتشار المُيسّر (Arnesano et al., 2013). وبالإضافة إلى CTR1، يُساهم عدد من النواقل الغشائية الأخرى في دخول السيسبلاتين إلى الخلايا، ولا سيما ناقلات الكاتيونات العضوية (OCTs)، تتوزع ناقلات OCT إلى ثلاثة أنواع رئيسية: OCT1 يُعبَّر عنه بشكل رئيسي في الكبد، OCT2 يوجد بشكل أساسي في الكلى، OCT3 يُعبَّر عنه في المشيمة من الجدير بالذكر أن OCT1 لا يشارك في نقل السيسبلاتين، مما يُفسر جزئيًا قلة سُميّته للكبد، ويشير إلى أن السمية الخلوية للسيسبلاتين تعتمد إلى حد كبير على نوع الناقل النسجي. في المقابل، يُعد OCT2 هو الناقل الرئيسي للسيسبلاتين في الخلايا الكلوية، ويُعد أحد الأسباب المباشرة لسُميّة السيسبلاتين في الكلى (Eljack et al., 2014). تُسهّل هذه النواقل امتصاص الجزيئات موجبة الشحنة، بما في ذلك السيسبلاتين، مما يؤدي إلى تراكمه داخل الخلية. وبمجرد دخوله، يتفاعل السيسبلاتين مع جزيئات محبة للنواة (nucleophiles) مثل الحامض النووي (DNA)، البروتينات، والكلوتاثيون (GSH)، مكونًا مركبات تساهمية مستقرة (Ghosh, 2019). يُعد تفاعل السيسبلاتين مع الحامض النووي أحد الآليات الأساسية لسُميّته الخلوية، اذ يؤدي إلى تثبيط تضاعف الحامض النووي وعملية النسخ، مما يُفضي في النهاية إلى استحثاث موت الخلايا (Mezencev, 2014).
إلى جانب آليات النقل البروتيني، يُمكن للسيسبلاتين أن يدخل إلى الخلايا عبر البلعمة الخلوية (Endocytosis)، وهي آلية خلوية مهمة تسهم في امتصاص العديد من الأدوية المضادة للسرطان، بما في ذلك السيسبلاتين (Zhou et al., 2022). تُعد هذه العملية عاملًا حاسمًا في تحديد تركيز الدواء داخل الخلية، وبالتالي التأثير على فعاليته وسُميّته. البلعمة الخلوية هي عملية يتم فيها احتواء الجزيئات أو المركبات خارج الخلية ضمن حويصلات غشائية، تقوم الخلية بتكوينها وابتلاعها. بعد تكوين هذه الحويصلات ودخولها إلى داخل الخلية، يتم تحرير السيسبلاتين تدريجيًا في السايتوبلازم، حيث يستطيع التفاعل مع أهدافه الجزيئية وممارسة تأثيراته السامة للخلايا (Wang et al., 2020).
بعد الامتصاص الخلوي، يُنقل السيسبلاتين إلى النواة، اذ يُمارس تأثيراته السامة للخلايا. بمجرد دخوله النواة، يخضع السيسبلاتين لعملية التحلل المائي Aquation))، وهي خطوة أساسية لتحفيز نشاطه البيولوجي. وتُعد هذه العملية حساسة لتركيز أيونات الكلوريد في البيئة المحيطة. في البيئة خارج الخلوية والدم، حيث يكون تركيز أيونات الكلوريد مرتفعًا (حوالي 100 ملي مولار)، يبقى السيسبلاتين في صورة غير نشطة نسبيًا، إذ تُثبط عملية التحلل المائي. أما داخل الخلية، حيث ينخفض تركيز أيونات الكلوريد بشكل ملحوظ، تحل جزيئات الماء محل أيونات الكلوريد المرتبطة بذرة البلاتين في تركيبة السيسبلاتين، مما يؤدي إلى تكوين مركبات شديدة التفاعل تعمل هذه النواتج النشطة كعوامل محبة للنواة (Nucleophilic Agents)، وترتبط بجزيئات خلوية مختلفة بالحامض وتشير دراسة إلى أن حوالي 10% فقط من السيسبلاتين النشط يرتبط مباشرة بالحامض النووي الجينومي، بينما يتفاعل الجزء المتبقي مع البروتينات والتراكيب الخلوية الأخرى (Elmorsy et al.,2024). هذا التوزيع في التفاعل يُسهم في إحداث أضرار متعددة على مستوى الخلية، ويُعد ارتباطه بالحامض النووي هو الآلية الأساسية التي تعرقل تضاعف DNA والنسخ، مما يؤدي إلى استحثاث موت الخلايا المبرمج. الهدف الرئيس لتأثير السيسبلاتين الكيميائي هو الحامض النووي (DNA). من خلال تفاعله الفعال مع الحامض النووي، يُعطل السيسبلاتين تكاثر الخلايا السرطانية ويُنشئ روابط متقاطعة بين قواعد الكوانين المتجاورة على نفس سلسلة الحامض النووي. بالإضافة إلى ذلك، يُلحق السيسبلاتين الضرر بالمايتوكوندريا، ويُثبط نشاط انزيمات الطاقة ATPase))، ويُوقف الخلية في طور قبل الانقسام الخلوي ((G2 ((Huang et al., 2015، يؤدي ارتباط السيسبلاتين بالحامض النووي (DNA) إلى تكوين روابط متقاطعة داخل الشريط وبين الشريطين. في الروابط المتقاطعة داخل الشريط، يرتبط السيسبلاتين ببقايا الكوانين المجاورة على شريط الحامض النووي نفسه، مشكلاً جسرا تساهمياً بين القاعدتين. في الروابط المتقاطعة بين الخيوط، يرتبط السيسبلاتين ببقايا الكوانين على خيوط الحامض النووي المتقابلة، مما يؤدي إلى ارتباط تساهمي بين السلسلتين. تُسبب نواتج إضافة السيسبلاتين إلى الحامض النووي (DNA) انحناءً وفكًا للحلزون المزدوج للحامض النووي (DNA)، وعرقلة العمليات الطبيعية لتضاعف واستنساخ DNA. يُؤدي هذا الخلل في أيض الحامض النووي (DNA) في النهاية إلى توقف دورة الخلية وموتها (Wang et al., 2010).
شكل (1) التركيب الكيميائي للسيسبلاتين شكل (2) انتشار السيسبلاتين الخلوي وآلية العمل
(Elmorsy et al.,2024)
https://youtu.be/RHZjnJCcvYg?si=RKkZyZHrjjI8IU8D
المصادر:
Arnesano, F., Losacco, M., and Natile, G. (2013). An updated view of cisplatin transport. European journal of inorganic chemistry, 2013(15), 2701-2711.
Eljack, N.D., Ma, H.-Y.M., Drucker, J., Shen, C., Hambley, T.W., New, E.J., Friedrich, T., Clarke, R.J., (2014). Mechanisms of cell uptake and toxicity of the anticancer drug cisplatin. Metallomics 6, 2126–2133.
Elmorsy, E. A., Saber, S., Hamad, R. S., Abdel-Reheim, M. A., El-Kott, A. F., AlShehri, M. A., and Youssef, M. E. (2024). Advances in understanding cisplatin-induced toxicity: Molecular mechanisms and protective strategies. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 203, 106939.
Erdem, M., and Özaslan, M. (2025). Cisplatin in Chemotherapy. Zeugma Biological Science, 6(1), 14-36.
Ghosh, S. (2019). Cisplatin: The first metal based anticancer drug. Bioorganic chemistry, 88, 102925.
Huang, H., Zhang, P., Chen, Y., Ji, L., and Chao, H. (2015). Labile ruthenium (II) complexes with extended phenyl-substituted terpyridyl ligands: synthesis, aquation and anticancer evaluation. Dalton Transactions, 44(35), 15602-15610.
Mezencev, R., (2014). Interactions of cisplatin with non-DNA targets and their influence on anticancer activity and drug toxicity: the complex world of the platinum complex. Curr. Cancer Drug Targets 14, 794–816.
Wang, D., Zhu, G., Huang, X., Lippard, S.J., (2010). X-ray structure and mechanism of RNA polymerase II stalled at an antineoplastic monofunctional platinum-DNA adduct. Proc. Natl. Acad. Sci. 107, 9584–9589.
Wang, X., Qiu, Y., Wang, M., Zhang, C., Zhang, T., Zhou, H., Zhao, W., Zhao, W., Xia, G., Shao, R., (2020). Endocytosis and organelle targeting of nanomedicines in cancer therapy. Int. J. Nanomedicine 9447–9467.
Zhou, G., Gu, Y., Zhu, Z., Zhang, H., Liu, W., Xu, B., Zhou, F., Zhang, M., Hua, K., Wu, L., Ding, J., (2022). Exosome Mediated Cytosolic Cisplatin Delivery Through Clathrin- Independent Endocytosis and Enhanced Anti-cancer Effect via Avoiding Endosome Trapping in Cisplatin-Resistant Ovarian Cancer. Front. Med. (Lausanne) 9.
